Organocatalyse

L'organocatalyse consiste à utiliser des molécules organiques spécifiques susceptibles d'accélérer les réactions chimiques via l'activation catalytique. Contrairement aux deux autres grandes classes de catalyseurs que sont les molécules organométalliques et les enzymes, l'organocatalyse ne nécessite pas l'utilisation de métaux ni de grosses molécules complexes pour obtenir une activation catalytique. Les catalyseurs organiques s'avèrent intéressants dans le développement d'une chimie durable en raison de leur efficacité et de leur sélectivité. L'organocatalyse est en effet compatible avec un certain nombre des principes fondamentaux de la chimie verte, en permettant des synthèses moins dangereuses, en optimisant le rendement énergétique et en améliorant les économies d'atomes.

Les catalyseurs organiques sont utiles pour la synthèse asymétrique afin d'obtenir les formes énantiomorphe et/ou diastéréo-isomérique désirées des composés, particulièrement importantes dans les synthèses de composés pharmaceutiques. Les réactions utilisant des catalyseurs organiques se déroulent généralement via quatre mécanismes distincts selon que le catalyseur agit comme un acide de Lewis, une base de Lewis, un acide de Bronsted ou une base de Bronsted. L'organocatalyse convient donc à un large éventail d'applications et influence de nombreuses classes de réactions différentes. 

L'organocatalyse offre de nombreux atouts pour la synthèse de molécules chirales. Les catalyseurs organiques sont généralement des molécules relativement simples, robustes, peu coûteuses et facilement disponibles. Ils peuvent être optimisés pour favoriser la création d'énantiomères spécifiques. Ne contenant aucun métal, ils sont généralement moins toxiques et créent moins de déchets dangereux à éliminer. Les conditions de réaction requises pour l'organocatalyse ont tendance à nécessiter des températures/pressions moins extrêmes et les catalyseurs organiques sont moins sensibles à l'air et à l'humidité que les catalyseurs organométalliques, par exemple. L'organocatalyse s'avère ainsi très prometteuse pour parvenir à développer une chimie durable. Les catalyseurs organiques sont très utiles pour réaliser des synthèses difficiles ou impossibles à réaliser par d'autres moyens. Bien que les catalyseurs enzymatiques soient hautement actifs, efficaces et sélectifs, ils ont tendance à avoir une portée limitée et favorisent la formation d'un énantiomère potentiellement indésirable.

Sur le plan des inconvénients, les catalyseurs organiques ne sont pas aussi efficaces ou actifs que les catalyseurs enzymatiques par exemple. Cela implique que les charges de catalyseur doivent être beaucoup plus élevées, que les réactions ont tendance à être plus lentes et que la séparation des produits issus des réactions de catalyse présente des difficultés accrues. Ainsi, l'extrapolation des réactions basées sur l'organocatalyse pour une application industrielle peut être complexe. De plus, les catalyseurs organiques ne sont pas aussi efficaces que les catalyseurs organométalliques lorsque la chimie nécessite l'activation de liaisons inertes, comme dans la fonctionnalisation de liaisons C-H. Il est important de noter qu'en raison d'une accélération des recherches dans le domaine de la chimie verte, l'intérêt se porte actuellement sur l'utilisation de métaux abondants sur Terre tels que le fer pour remplacer les métaux de transition plus toxiques ou coûteux, atténuant ainsi quelque peu l'un des avantages de l'organocatalyse. 

En 2000, le professeur David MacMillan a proposé le terme « organocatalyse » pour décrire l'utilisation de molécules organiques sous-stoechiométriques pour activer des réactions. En 2005, le professeur Benjamin List a suggéré que les catalyseurs organiques peuvent être classés en fonction de leur mécanisme de réaction, c'est-à-dire selon qu'ils se comportent comme des acides ou des bases de Lewis et de Bronsted. Certains des travaux antérieurs consacrés au développement de catalyseurs chiraux sans métal se sont concentrés sur l'utilisation de composés aminés et cétoniques. La recherche et le développement de catalyseurs organiques ont connu un essor considérable au cours des 20 dernières années. Parmi ceux-ci : les ions iminium, les pipéridines, les énamines, la 4-diméthylaminopyridine (DMAP), le 2-amino-2'-hydroxy-1,1'-binaphtyle (NOBIN), les prolines,les imidazolidinones, les sels de thiazolium, les énolates d'ammonium et les catalyseurs organiques à base d'urée, de thiourée, de phosphène, de carbène et d'acide phosphorique. Les catalyseurs organiques ont été utilisés pour certaines des classes de réactions les plus courantes, notamment Diels-Alder, Freidel-Crafts, les aminoalkylations de Mannich, les réactions d'addition de Michael, les aldolisations, etc. Des milliers de catalyseurs organiques ont d’ores et déjà été synthétisés et utilisés pour un large éventail de classes de réactions.

L'organocatalyse connaît une croissance exponentielle en raison de ses avantages inhérents. Ce succès est en partie le résultat direct d'une compréhension approfondie de la cinétique, du mécanisme et du déroulement de ces processus catalytiques. À mesure que l'accent est mis sur les applications industrielles de l'organocatalyse, le besoin croissant d'informations liées à l'extrapolation et à l'optimisation des conditions de réaction s'accentue.

L'acquisition de données de haute qualité pour ces mesures nécessite un contrôle précis des variables/paramètres de réaction fondamentaux, notamment la température, la pression, la vitesse de dosage des réactifs et la vitesse d'agitation. Les réacteurs chimiques automatisés EasyMax et OptiMax sont utilisés dans les laboratoires de recherche publics et industriels à cette fin. Les caractéristiques du réacteur EasyMax ont récemment été développées pour permettre un contrôle précis de températures aussi basses que -78 °C, élargissant ainsi l'espace de conception aux processus catalytiques en général. Le réacteur EasyMax peut en outre être équipé d'un calorimètre réactionnel (EasyMax HFCal) afin de mesurer les propriétés thermodynamiques de la réaction et pour des raisons de sécurité.

Le contrôle amélioré du réacteur renforce l'assurance de disposer de mesures précises des espèces de la réaction qui incluent les solutions, les réactifs, les espèces de catalyseurs, les produits intermédiaires transitoires et les impuretés des sous-produits. Des expériences riches en données accessibles grâce au suivi in situ et en temps réel de ces espèces de réactions accélèrent le développement de paramètres cinétiques et des mécanismes réactionnels proposés, notamment les cycles catalytiques. Comme cela a été démontré dans de nombreuses publications de recherche en chimie, les spectroscopies FTIR et Raman in situ en temps réel sont des méthodes éprouvées pour une compréhension approfondie des réactions catalytiques. Les spectromètres ReactIR et ReactRaman sont spécialement conçus pour l'analyse des réactions chimiques et disposent d'une gamme étendue d'électrodes d'insertion et de cellules à circulation permettant de gérer la large plage de températures et de pressions souvent requises pour les études des réactions catalytiques. Lorsqu'une analyse hors ligne par chromatographie est nécessaire, le système EasySampler offre des fonctionnalités d'échantillonnage automatisé pour l'acquisition, la trempe et la dilution en ligne des échantillons des réactions. L'échantillonnage automatisé permet de prélever des échantillons soumis aux conditions de la réaction, éliminant les difficultés liées à l'échantillonnage manuel réalisé dans des contextes difficiles de températures, de pressions et/ou de réactions sensibles à l'air.

Les réacteurs de synthèse automatisés EasyMax et OptiMax sont des stations de travail idéales pour la recherche, le développement et l'optimisation des paramètres des réactions organocatalytiques. Les stations de synthèse offrent un contrôle très précis de la quasi-totalité des variables des réactions, notamment pour celles réalisées à des températures élevées ou inférieures à la température ambiante.

• Contrôlez tous les paramètres critiques, y compris la vitesse de dosage des réactifs, la température, le mélange, la pression, etc.
• Technologie éprouvée pour l'étude de la cinétique et des processus des réactions.
• Développez des études de plans d'expériences et des expériences riches en données, telles que les analyses cinétiques de la progression des réactions.
• Solution idéale pour l'optimisation et l'extrapolation des réactions catalytiques basées sur des catalyseurs organiques, organométalliques et enzymatiques.
• Intégration complète des spectroscopies ReactIR (FTIR) et ReactRaman (Raman) in situ et en temps réel. Le système EasySampler est également disponible pour l'échantillonnage automatisé des réacteurs in situ lorsqu'une analyse hors ligne est requise.
• Le logiciel iC permet l'exécution et le contrôle automatisés de l'ensemble des expériences et des équipements périphériques, ainsi que l'enregistrement complet des données et la conservation des enregistrements.

Les systèmes ReactIR et ReactRaman permettent aux chercheurs de mesurer les tendances et les profils de réaction en temps réel, en délivrant des informations très spécifiques sur la cinétique, le mécanisme, les chemins et l'influence des variables de réaction sur les performances. Grâce à la spectroscopie moléculaire, ces analyseurs permettent d'effectuer le suivi des quantités de réactifs, de solutions, de produits intermédiaires, d'espèces de catalyseurs, de produits et de sous-produits au fur et à mesure que celles-ci varient au cours de la réaction. Les spectroscopies Raman et FTIR sont des méthodes complémentaires qui présentent chacune leurs propres atouts selon la réaction chimique étudiée.

• Le profilage de la concentration en fonction du temps fournit des paramètres cinétiques et un aperçu des mécanismes réactionnels, et notamment des cycles catalytiques.
• L'analyse in situ élimine les retards liés aux analyses et le défaut de reproductibilité associés à l'échantillonnage dans le cadre d'une analyse hors ligne.
• Effectuez des mesures lors de synthèses réalisées par lot ou en flux continu.
• Des électrodes d'insertion et des cellules à circulation sont disponibles pour s'adapter aux diverses conditions associées aux réactions catalytiques.
• Technologie éprouvée et validée pour l'obtention d'informations structurelles et cinétiques dans les réactions catalytiques et non catalytiques. 

Le système EasySampler permet de procéder à un échantillonnage automatisé préprogrammé ou instantané des réactions chimiques sur l'ensemble d'une séquence de réaction. Le système EasySampler prélève automatiquement des échantillons de la réaction, les met en trempe immédiatement et dans les conditions de la réaction, puis dilue l'échantillon à la concentration indiquée par l'utilisateur. 

• Fournit des échantillons précis, reproductibles et représentatifs à des moments définis par l'utilisateur pour une analyse par chromatographie en phase liquide à haute performance (CLHP) hors ligne afin d'étudier la cinétique de la réaction et de générer des profils d'impuretés.
• Prélevez des échantillons issus de mélanges hétérogènes, de réactions sensibles à l'air et à l'humidité et de réactions sous pression et/ou dans des conditions dangereuses.
• Créez des expériences devant être exécutées 24 h/24 et 7 j/7 afin d'optimiser la productivité.
• Éliminez les difficultés, le défaut de reproductibilité potentielle et les problèmes de sécurité liés à l'échantillonnage manuel.

Schnitzer, T. and Wennemers, H. (2020). Deactivation of Secondary Amine Catalysts via Aldol Reaction–Amine Catalysis under Solvent-Free Conditions, J. Org. Chem. 85(12), 7633–7640.

Les auteurs remarquent que les amines chirales sont d'excellents catalyseurs pour les réactions d'électrophiles avec des cétones ou des aldéhydes, mais lorsque les niveaux de catalyseurs sont très faibles, des produits dérivés indésirables peuvent désactiver le catalyseur. Pour sonder le processus de désactivation des amines catalyseurs, ils ont utilisé un tripeptide qui catalyse efficacement les réactions d'addition conjuguée d'aldéhydes et de nitrooléfines à une charge de catalyseur ≤1 % mol. Dans leurs expériences, ils ont utilisé la spectroscopie FTIR in situ (ReactIR) pour suivre les vitesses de réaction en fonction du temps lors de la formation du produit γ-nitroaldéhyde dans des conditions de concentrations de réactifs et de charges de catalyseur variables.

À une charge de catalyseur de 1 % ou 0,1 %, la concentration la plus élevée du composé précurseur nitrooléfine a induit la vitesse de réaction la plus élevée, mais pour les deux charges de catalyseur, la vitesse ralentit avec le temps. Par ailleurs, ils ont observé que la concentration de nitrooléfine la plus faible fournissait en fait la vitesse de réaction la plus élevée et qu'au bout de 16 heures, une quantité accrue de produit était obtenue grâce à des réactions avec une concentration de composé précurseur plus faible. Ils ont déclaré qu'un composé formé au fil du temps au cours de la réaction devait désactiver le catalyseur.

Grâce à une enquête plus approfondie, ils ont déterminé qu'une aldolisation désactivait le catalyseur via la formation d'un composé intermédiaire hors cycle et que la désactivation est plus importante à des concentrations élevées de substrat et à de faibles charges de catalyseur. De plus, en utilisant un catalyseur peptidique hautement chimiosélectif, ils ont pu obtenir d'excellents rendements avec une faible charge de catalyseur. Ils ont observé qu'en ce qui concerne le rendement du produit en utilisant ces amines catalyseurs, la chimiosélectivité, la réactivité et la stéréosélectivité sont importantes. Il s'agit d'un aspect essentiel lorsque l'on s'intéresse à des réactions sans solvant souhaitables pour le développement d'une chimie durable

Zhang, Z. & List, B. (2013). Kinetics of the Chiral Disulfonimide‐Catalyzed Mukaiyama Aldol Reaction. Asian J. Org. Chem.,2, 957 – 960. DOI: 10.1002/ajoc.201300182.

Les auteurs remarquent que l'aldolisation de Mukaiyama est une méthode efficace et éprouvée pour le développement de molécules chirales. Lors de travaux antérieurs, les auteurs ont développé des sulfonimides chiraux, qui sont des acides de Bronsted forts et d'excellents catalyseurs organiques d'acide de Lewis lorsqu'ils sont silylés : ils permettent ainsi de catalyser des aldolisations de Mukaiyama avec une énantiosélectivité élevée. En outre, ils déclarent qu'ils ont étudié un certain nombre de transformations catalysées par un acide de Lewis et qu'ils souhaitaient mieux comprendre le mécanisme de ces catalyseurs organiques. Dans le cadre de la recherche couverte dans cet article, ils ont réalisé une étude cinétique de l'aldolisation de Mukaiyama catalysée par le disulfonimide chiral via l'analyse cinétique de la progression de la réaction (RPKA) sur la base des données des expériences ReactIR.

Sur la base de ces expériences, ils ont déterminé que l'équation de la vitesse pour l'aldolisation de Mukaiyama catalysée par le disulfonimide 4 peut être exprimée grâce à la formule k ^x [1]^{0,55 x} [2] ^x [4], et que l'énergie d'activation est de 2,9 kcal mol^-1 , ce qui est cohérent avec le déroulement rapide de la réaction, même à basse température. En outre, en se basant sur les paramètres cinétiques de la réaction, ils ont proposé un cycle catalytique dans lequel l'état de repos du catalyseur peut correspondre à une combinaison de catalyseur silylé (5) et d'aldéhyde associé au catalyseur (6). 

Zhang, Z., Bae, H.Y., Guin, J., Rabalakos, C.,van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klussmann, M. and List, B. (2016). Asymmetric counteranion-directed Lewis acid organocatalysis for the scalable cyanosilylation of aldehydes. Nat. Commun., 7, 12478. DOI: 10.1038/ncomms12478

Les auteurs font état du développement d'une méthode d'organocatalyse d'un acide de Lewis asymétrique pour la cyanosilylation d'aldéhydes à l'aide de cyanure de triméthylsilyle et d'un précatalyseur chiral de disulfonimide. En raison de l'activité élevée, des charges de catalyseur de 0,05 % à 0,005 % étaient efficaces pour produire les cyanhydrines désirées. Les auteurs observent qu'une période d'inactivité du catalyseur peut être induite de manière réversible par l'eau. Pour mieux comprendre ce développement, la spectroscopie FTIR in situ a été utilisée et a fourni un aperçu significatif du cycle de précatalyse.

La bande carbonyle à 1 703 cm^-1 a été analysée en fonction du temps afin de surveiller la concentration du réactif aldéhyde. Il est intéressant de noter qu'aucune réaction n'a été observée durant un certain laps de temps, au terme duquel la transformation s'est déroulée assez rapidement. Les auteurs ont pensé que la période de dormance pouvait être liée à l'eau présente dans le mélange réactionnel. Ils ont ainsi prouvé que l'eau était en effet responsable du manque d'activité en raison de l'hydrolyse des espèces des catalyseurs actifs grâce à un protocole expérimental consistant à contrôler l'ajout de quantités d'eau au mélange réactionnel. Lors de travaux antérieurs au cours desquels un acétal de cétène silylé a été mis à réagir avec un aldéhyde en présence d'un catalyseur disulfonimide, aucune période de dormance n'a été observée. Les chercheurs ont estimé que cela pourrait être dû à la réactivité élevée de l'acétal de cétène silylé avec le précatalyseur, régénérant instantanément le catalyseur organique de l'acide de Lewis actif. Pour tester cette hypothèse dans le cadre de leurs travaux actuels, ils ont utilisé une quantité catalytique d'acétal de cétène silylé comme activateur et ont découvert que la période de dormance était évitée. Sur la base d'autres expériences, ils ont proposé un cycle de précatalyse qui reflète la période de dormance. 

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• Schnitzer, T. and Wennemers, H. (2020). Deactivation of Secondary Amine Catalysts via Aldol Reaction–Amine Catalysis under Solvent-Free Conditions, J. Org. Chem. 85(12), 7633–7640. https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c00665
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