La compréhension mécaniste guide la stratégie de contrôle des impuretés pour la réaction de l'API CELMoD

Les modulateurs de cereblon sont présents dans l'ensemble du portefeuille de BMS, y compris les IMiDs^® et les CELMoDs^®. Ces molécules se lient au cereblon par l'intermédiaire d'un anneau glutarimide, ce qui explique la nature hautement puissante de ces composés. Pour minimiser le nombre d'étapes hautement puissantes, la séquence synthétique de ces composés a été conçue pour installer le cycle glutarimide dans la transformation chimique finale via une déprotection et une cyclisation catalysées par un acide.

Dans cette présentation, nous mettrons en évidence des études de réaction sur des systèmes modèles utilisant des technologies de procédé analytique (PAT) in situ couplées à une analyse cinétique et à des plans d'expériences (DoE) afin d'acquérir une compréhension mécaniste des réactions souhaitées et non souhaitées.

Les principaux résultats de ces études indiquent que la déprotection a une dépendance de second ordre sur la concentration du catalyseur et que les réactions indésirables proviennent en grande partie de l'accumulation d'isobutylène. Le contrôle du devenir de l'isobutylène est essentiel pour le développement d'une stratégie robuste de contrôle des impuretés. Nous avons utilisé ces résultats pour construire des modèles prédictifs basés sur des équations dérivées de la mécanistique pour divers actifs du portefeuille, permettant une stratégie robuste pour contrôler la formation d'impuretés liées à l'isobutylène afin de s'assurer que l'API répond aux normes de qualité.