Mecanismos e Rota de Reação

Os mecanismos de reação, ou rota reacional, descrevem as etapas sucessivas no nível molecular que ocorrem em uma reação química. Em cada etapa, as ligações moleculares são criadas ou quebradas. Os mecanismos de reação são postulados e, então, são defendidos ou rejeitados, mas as condições gerais para definir um mecanismo de reação ou rota reacional é que todas as etapas distintas juntas fazem sentido em relação à equação de reação geral e que a equação de taxa para a etapa mais lenta está em conformidade com a taxa geral medida empiricamente.

Cada etapa que constitui a maioria dos mecanismos de reação é descrita como unimolecular ou bimolecular. Um mecanismo unimolecular ocorre quando uma molécula se dissocia para criar duas espécies ou sofre um rearranjo interno. A equação de taxa para uma reação unimolecular é descrita como de primeira ordem, uma vez que depende apenas da concentração de um reagente, e é descrita como d [A]/dt = - k[A], onde k é a constante da taxa. Uma reação bimolecular ocorre quando duas moléculas se combinam e a equação de taxa for d[A]/dt = - k[A][B] (segunda ordem) ou segunda ordem em uma das espécies moleculares, d[A]/dt = - k[A]²

Há uma série de mecanismos utilizados frequentemente para explicar uma reação. Por exemplo, em reações de substituição nucleofílica, o nucleófilo traz um par de elétrons para a molécula do substrato e o grupo de saída parte com um par de elétrons. No mecanismo S_n2, a substituição bimolecular é um processo de uma só etapa no qual não se forma nenhum intermediário. O nucleófilo ataca e o grupo de saída parte ao mesmo tempo. No mecanismo de substituição unimolecular S_n1, há uma lenta ionização do substrato, formando um íon carbono em estado de transição que é rapidamente atacado pelo nucleófilo. Nesta reação, a etapa que determina a taxa é a formação do íon carbono em estado de transição.

Outro exemplo de um mecanismo de reação comum é a substituição eletrofílica. Como na reação S_n2, no mecanismo SE2, a nova ligação se forma ao mesmo tempo que a ligação velha se quebra. No mecanismo S_n2, o grupo de entrada ataca em uma posição que está a 180 graus do grupo de saída, devido à repelência de nuvens de elétrons, de modo que a localização dos ligantes na molécula é diferente. No mecanismo SE2, o grupo de entrada pode se aproximar pelo mesmo lado, o que leva à retenção da configuração. 

As reações químicas podem ser complexas e reações conflitantes são comuns, o que complica ainda mais os resultados. Com toda esta complexidade e diversidade, o químico precisa entender os fundamentos do motivo pelo qual as moléculas reagem, permitindo, assim, a lógica e previsibilidade na compreensão de como uma reação provavelmente ocorrerá. Quando se entende corretamente os mecanismos que ocorrem nas etapas elementares da reação, passa-se a entender como afetar o resultado geral.

Por exemplo, algumas etapas elementares podem resultar em espécies transientes ou em intermediários importantes que são estados transitórios para o produto final ou produtos secundários. Compreender os mecanismos nas etapas sequenciais elementares de uma reação dá uma ideia sobre como a modificação das condições da reação pode afetar o resultado geral da reação, a pureza e as taxas de reação.

Os mecanismos de reação são postulados e, então, defendidos ou rejeitados. Os dados experimentais necessários normalmente surgem da medição da cinética das principais espécies da reação, o que permite calcular as leis da velocidade para uma reação para cada etapa que constitui e é consistente com o mecanismo de reação proposto.

A metodologia analítica para fazer essas medições cinéticas é amplamente classificada como on-line e off-line. As técnicas on-line são amplamente utilizadas por causa do volume significativo de dados que são coletados em função de tempo. Com os métodos on-line, em vez de executar uma grande quantidade de reações para entender as dependências da taxa de reação, apenas alguns experimentos podem fornecer as informações necessárias para determinar as forças motrizes que fundamentam um mecanismo de reação. Além disso, as espécies transientes da reação, que muitas vezes têm uma função importante no mecanismo de reação, são preservadas por métodos in situ. Outros métodos on-line incluem UV/VIS, Ressonância Magnética Nuclear (RMN) e Espectrometria de Massas (MS). A escolha da tecnologia utilizada depende do tipo de reação em estudo e das informações específicas necessárias.

Para determinadas reações, como aquelas em que espécies de baixa concentração precisam ser rastreadas ou onde misturas de reação complexas requerem separação física de compostos, a remoção de uma amostra da mistura de reação em intervalos cronometrados, combinada com análise off-line, é a melhor abordagem para obter informações cinéticas. Este processo é monótono e problemático para produtos químicos que:

• São Lamas
• Operam a Temperaturas Elevadas
• São de Baixa Temperatura e/ou para Reações com Intermediários Transitórios
• São Altamente Exotérmicos

O EasySampler permite a amostragem automatizada e autônoma de reações, e elimina muitas das dificuldades mencionadas anteriormente. Quando o EasySampler é utilizado junto com reatores químicos, que permitem que as reações sejam executadas com parâmetros controlados, a informação cinética é obtida nessas misturas de reação complexas.

O Equipamento de Espectroscopia FTIR muitas vezes é utilizado junto com técnicas analíticas off-line para obter um entendimento completo da cinética e do mecanismo de reação. Além disso, utilizar o EasySampler com medições off-line de HPLC fornece os dados necessários para calibrar métodos espectroscópicos on-line, permitindo que os métodos finais relatem dados como concentração vs. tempo, em vez de absorbância vs. tempo.

ReactIR é uma técnica in-situ e em tempo real, que fornece a cada segundo espectros vibracionais de infravermelho médio de uma reação química, sob condições de reação reais. Ao rastrear cada espécie das reações na medida em que elas mudam em função de tempo e variáveis, são obtidas informações detalhadas sobre cada etapa elementar que contribuem para um mecanismo de reação hipotético. Além disso, como as reações são medidas sem precisar remover uma amostra, os intermediários transientes, que são indícios essenciais para os mecanismos de reação, são preservados e identificados.

• Estude reações químicas sob condições de reação reais
• Identifique, rastreie e meça espécies principais de reação incluindo subprodutos que se formaram
• Observe compostos intermediários que são indícios essenciais para o mecanismo de reação
• Determine a cinética de reação das etapas elementares para embasar o mecanismo postulado
• Teste o efeito de variáveis no resultado da reação e no mecanismo de reação previsto

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A amostragem manual de reações químicas para análise off-line por HPLC para determinar a progressão da reação ou os perfis de impureza é uma prática padrão. A amostragem manual nem sempre é uma operação precisa e pode se tornar desafiadora ou até mesmo perigosa com reações a temperaturas altas ou baixas, pressões elevadas, na presença de reagentes tóxicos, exotermicidade elevada ou reações que contenham lamas. Misturas de reação amostradas manualmente precisam, então, ser extinguidas e retardamentos podem levar a resultados variáveis e imprecisões nas informações analíticas obtidas. O EasySampler é projetado para eliminar esses desafios ao proporcionar um método in-line automatizado e robusto de apanhar amostras significativas das reações, mesmo em condições extremas.

O EasySampler fornece amostras automatizadas e cronometradas para análise off-line para medir:

• Qualidade e Rendimento do Produto
• Perfil de Impureza
• Formação de Subproduto
• Tendências e Progressão da Reação
• Cinética da Reação e Mecanismo
• Espécies de Reação: em apoio à calibração de análises espectroscópicas on-line (ReactIR, ReactRaman)

ReactIR e ReactRaman são técnicas  in-situ  e em tempo real que proporcionam espectros de uma reação química a cada segundo sob condições de reação reais. Ao rastrear cada espécie das reações na medida em que elas mudam em função de tempo e variáveis, são obtidas informações detalhadas sobre cada etapa elementar que contribuem para um mecanismo de reação hipotético. Além disso, como as reações são medidas sem precisar remover uma amostra, os intermediários transientes, que são indícios essenciais para os mecanismos de reação, são preservados e identificados.

• Estude reações químicas sob condições de reação reais
• Identifique, rastreie e meça espécies principais de reação incluindo subprodutos que se formaram
• Observe compostos intermediários que são indícios essenciais para o mecanismo de reação
• Determine a cinética de reação das etapas elementares para embasar o mecanismo postulado
• Teste o efeito de variáveis no resultado da reação e no mecanismo de reação previsto

Abaixo há uma seleção de publicações relacionadas com a indústria nas quais foram aplicadas técnicas in-line para o entendimento mecanístico:

• Hammarback, L.A., Robinson, A., Lynam, J., Fairlamb, I., “Mechanistic Insight into Catalytic Redox-Neutral C−H Bond Activation Involving Manganese(I) Carbonyls: Catalyst Activation, Turnover, and Deactivation Pathways Reveal an Intricate Network of Steps”, J. Am. Chem. Soc., 2019, 141 (6), pp 2316–2328.
• McMillan, A., Steven, A., Ashworth, I., Mullen, A., Chan, L., Espinosa, M., Pilling, M., Raw S., Jones, M., “Stereoretentive Etherification of an α-aryl-β-amino-alcohol using a Selective Aziridinium Ring-Opening for the Synthesis of AZD7594”, J. Org. Chem, Excellence in Industrial Organic Synthesis 2019, 6/19/2018
• Nicholls, R., McManus, J., Rayner, C., Morales-Serna, J., White, A., Nguyen B., “Guanidine-Catalyzed Reductive Amination of Carbon Dioxide with Silanes: Switching between Pathways and Suppressing Catalyst Deactivation“, ACS Catal. 2018, 8, 3678−3687
• Kutsumura, N., Koyama, Y., Suzuki, Y., Tominaga, K., Yamamoto, N., Saitoh, T., Nagumo, Y., Nagase, H., “Favorskii-Type Rearrangement of the 4,5-Epoxymorphinan Skeleton”, Org. Lett. 2018, 20, 1559−1562.
• Hua, A., Mai, D., Martinez, R., Baxter, R., “Radical C−H Fluorination Using Unprotected Amino Acids as Radical Precursors”, Org. Lett., 2017, 19 (11), pp 2949–2952
• Wen, G., Zhang, W-X., Wu, S., “A Novel Synthesis of 4-Acetoxyl 5(4H)-Oxazolones by Direct α-Oxidation of N-Benzoyl Amino-Acid Using Hypervalent Iodine”, Molecules, 2017, 22, 1102.
• Griffiths, J., Hofman, E., Keister, J., Diver, S., “Kinetics and Mechanism of Isocyanide-Promoted Carbene Insertion into the Aryl Substituent of an N‑Heterocyclic Carbene Ligand in Ruthenium-Based Metathesis Catalysts”, Organometallics 2017, 36, 3043−3052.
• Duan, S., Place, D., Perfect, H.H., Ide, N.D., Maloney, M., Sutherland, K., Price Wiglesworth, K.E.; Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O’Sullivan, M., Lynch, D., "Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part I: Control of Regioselectivity in a Grignard-Mediated SNAr Coupling", Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191–1202.

Duan, S., Place, D., Perfect, H.H., Ide, N.D., Maloney, M., Sutherland, K., Price Wiglesworth, K.E.; Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O’Sullivan, M., Lynch, D., Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part I: Control of Regioselectivity in a Grignard-Mediated SNAr Coupling", Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191−1202.

A aprovação do Palbociclib foi acelerada pelo FDA para o tratamento de câncer de mama avançado em mulheres na pós-menopausa. Nesse estudo, os autores descrevem seu programa de desenvolvimento do processo para desenvolver e otimizar ainda mais o processo de produção comercial do Palbociclib para melhorar a escalabilidade, eficiência e qualidade do processo de qualificação. Havia uma necessidade de reduzir o fator de uso de um intermediário avançado; por isso, foram necessários estudos mecanísticos para entender por que era necessário o segundo equivalente do intermediário.

O ReactIR monitorou a progressão da reação e trouxe algumas percepções sobre o mecanismo de reação. Os dados confirmaram a deprotonação instantânea do intermediário avançado após a adição de LiHMDS. A adição subsequente de pirimidina resultou na formação de uma pequena quantidade do produto desejado e uma quantidade maior de um intermediário que se transformou lentamente no produto desejado.

O EasySampler permitiu que os pesquisadores coletassem diversas amostras da reação e extingui-las automaticamente no momento da amostragem. As amostras de alta qualidade foram usadas para elucidar a estrutura para entender o mecanismo de reação. 

Tsang, A., Kapat, A., Schoenebeck, F., “Factors That Control C−C Cleavage versus C−H Bond Hydroxylation in Copper-Catalyzed Oxidations of Ketones with O2”, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 518−526.

Neste projeto, os autores exploram os mecanismos pelos quais a oxidação de cetonas com O2 catalisada por cobre pode clivar a ligação de α-C−C e/ou causar hidroxilação seletiva de ligações de α-C−H terciárias sem clivagem de C−C. O projeto investigou a importância de vários fatores na seletividade associada à hidroxilação da ligação α-C–H versus a clivagem da ligação de C−C de cetonas na reação catalisada por cobre e explorou diferentes rotas mecanísticas.

Medições de FTIR in-situmostram a presença de ligações no infravermelho consistentes com a formação de uma α-hidroxicetona e de um produto clivado com C-C do substrato de cetona. Os dados do ReactIR mostram que os dois produtos se formam simultaneamente, sugerindo que a formação do produto clivado com C-C não surge da oxidação contínua da α-hidroxicetona, mas sim, que os dois produtos se originam de um único intermediário do hidroperóxido.