Reações de Litiação e Organolítio

Litiação se refere ao processo pelo qual um átomo de lítio substitui um átomo de hidrogênio em uma molécula orgânica. A molécula resultante é descrita como um composto de organolítio. A ligação C-Li é altamente polarizada, o átomo de carbono é rico em elétrons e, portanto, os compostos de organolítio são fortemente básicos e nucleofílicos. Como resultado, as litiações e reações de organolítio estão entre as mais importantes na síntese orgânica e são úteis na síntese de moléculas complexas (por exemplo, construção de ligações C-C). 

Os reagentes de organolítio são usados para troca de lítio-halogênio, ortometalação e para produzir outros organometálicos nucleofílicos, como reagentes de boro. Os próprios reagentes de organolítio são produzidos, por exemplo, por troca de halogênio-metal, litiação de haletos orgânicos ou deprotonação de moléculas de alquila ou arila. 

Os compostos de organolítio têm uma faixa de reatividade, mas todos são sensíveis à água e ao oxigênio e, em alguns casos, como o t-butil-lítio, são pirofóricos. As estruturas dos reagentes de organolítio são bastante variáveis, e a relação da estrutura com a reatividade e o mecanismo nas reações é altamente dependente do reagente de organolítio específico e de variáveis como o solvente e a temperatura. Como eles pertencem a classes de compostos considerados deficientes em elétrons, os compostos de organolítio normalmente formam agregados e polímeros em solução.

Por exemplo, a di-isopropilamida de lítio (LDA) é um reagente de uso comum, cuja estrutura depende do solvente e da temperatura. É altamente polar e forma agregados que são estruturalmente dependentes do tipo de solução. LDA é um dímero solvatado em tetraidrofurano, mas em solventes não polares forma oligômeros dependentes da temperatura (isto é, trímeros, tetrâmeros, pentâmeros etc.). Como outro exemplo, o t-butil-lítio existe como um tetrâmero com uma estrutura semelhante a cubano.

Devido à natureza sensível dos reagentes de organolítio (sensíveis ao ar, umidade e/ou temperatura), a caracterização de reações envolvendo este tipo de reagente é difícil por métodos de análise off-line. A espectroscopia in situ FTIR em tempo real fornece um método direto para rastrear e monitorar a mecânica da reação (iniciação, intermediário, ponto final e cinética geral da reação), além de manter um ambiente de reator fechado e na temperatura. 

Reagentes de organolítio (RLi) são geralmente bases fortes que são capazes de deprotonar a maioria dos compostos de hidrocarbonetos. Nessa função, eles são mais reativos do que as amidas de lítio ou os reagentes de Grignard. Como resultado de sua extraordinária basicidade, estão entre os reagentes mais importantes e amplamente utilizados em sínteses orgânicas e inorgânicas. Os reagentes de organolítio deprotonam facilmente ácidos fracos, como aldeídos, cetonas, ésteres, álcoois, aminas, hidrocarbonetos aromáticos e alifáticos. O N-butil-lítio é comumente usado para iniciar a polimerização do elastômero. Ao formar uma ligação com um átomo de carbono, os reagentes de organolítio atuam como nucleófilos. Por exemplo, a reação de reagentes de organolítio com os grupos de carbonila eletrofílica em aldeídos e cetonas resulta na formação de ligações C-C. Certos complexos de organolítio são excelentes no direcionamento da substituição para sintetizar compostos que são regiosseletivos, diastereosseletivos e enantiosseletivos.

Como exemplo, no que diz respeito à reatividade, à medida que a substituição de hidrocarbonetos alifáticos aumenta, a acidez diminui e, portanto,  o butil-lítio é uma base muito mais forte do que o metil-lítio. Para esses reagentes de organolítio comumente usados, a basicidade é a seguinte: fenil-lítio

O metal lítio é um forte agente redutor e reage com haletos orgânicos para formar os compostos alquil-lítio simples, mas amplamente usados, como o n-butil-lítio.

No caso em que a reação de litiação for muito lenta ou não seletiva, as reações de troca metal-lítio serão empregadas. Essas transmetalações ocorrem rapidamente e são realizadas em baixas temperaturas, uma vez que frequentemente são produzidos reagentes de organolítio menos estáveis. Essas reações de troca são particularmente eficazes na síntese de compostos de aril-lítio.

Se o composto do substrato tiver um hidrogênio ácido, a litiação é um meio eficaz de criar um reagente de organolítio. Essencialmente, trata-se de uma reação do tipo ácido-base. Uma ampla variedade de reagentes de organolítio funcionalizados pode ser sintetizada por litiação, usando n-BuLi ou os alquil-lítio com maior basicidade, s-BuLi e t-BuLi. 

Pesquisadores da Cornell University* demonstraram pela primeira vez o uso do ReactIR para litiação investigando reações de enolização de éster mediadas por LDA. Como as reações de organolítio geralmente são executadas em baixas temperaturas e são sensíveis ao ar e à umidade, as medições de in situ FTIR pelo ReactIR têm se mostrado particularmente valiosas para estudar essa importante classe de reações. Nas últimas duas décadas, vários artigos apareceram relatando o uso dessa tecnologia para investigar litiações e outras reações de organolítio.

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*Sun, X., Kenkre, S., Remenar, J., Gilchrist, J., & Collum, D. (1997). Mechanism of Lithium Diisopropylamide-Mediated Ester Deprotonation: The Role of Disolvated Monomers. J. Am. Chem. Soc., 119, 4765-4766.

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O reagente organolítio altamente reativo cria uma oportunidade para os químicos sintéticos projetarem moléculas complexas. No entanto, o resultado dessas reações organometálicas é suscetível a parâmetros de reação que influenciam as vias, afetando o rendimento e a seletividade. Portanto, o controle preciso dos parâmetros da reação é necessário para conduzir as reações sintéticas aos caminhos desejados.

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Dunn, A. L., Leitch, D. C., Journet, M., Martin, M., Tabet, E. A., Curtis, N. R., Williams, G., Goss, C., Shaw, T., O’Hare, B., Wade, C., Toczko, M. A. e Liu, P. (2018). Selective Continuous Flow Iodination Guided by Direct Spectroscopic Observation of Equilibrating Aryl Lithium Regioisomers. Organometallics, 38(1), 129–137.

Os pesquisadores desenvolveram um processo seletivo de litiação/iodação para o desenvolvimento de um composto intermediário. Devido à necessidade de controle cuidadoso das variáveis de reação, a química do fluxo contínuo foi usada para a metalação C-H. Eles descobriram que, embora o fenil-lítio tivesse rendimentos satisfatórios do produto 3-iodo em experimentos de detecção, o aumento de escala resultava em um subproduto indesejado e rendimento reduzido do produto. Por esse motivo, eles usaram o LDA como agente de litiação, o que levou à formação de duas espécies regioisoméricas de ArLi. A capacidade de rastrear a interconversão desses dois isômeros por meio do ReactIR permitiu a identificação do conjunto ideal de variáveis de reação para garantir a formação das espécies termodinamicamente preferidas de 3-Li. Essas percepções possibilitaram o desenvolvimento de um processo em maior escala altamente seletivo e eficiente. 

Rao, K. S., St-Jean, F. e Kumar, A. (2019). Quantitation of a Ketone Enolization and a Vinyl Sulfonate Stereoisomer Formation Using Inline IR Spectroscopy and Modeling. Organic Process Research & Development, 23(5), 945–951.

Os pesquisadores relatam terem usado o ReactIR para investigar a síntese de uma olefina acíclica tetrassubstituída por meio de enolização e tosilação de cetona. Uma das variáveis que afetou a quantidade de isômero secundário indesejável que se formou foi a base usada no processo de enolização. As bases investigadas incluíram terc-butóxido de lítio, e a relação da taxa de formação do intermediário enolato com o produto tosilato foi caracterizada.

Para quantificar o consumo da cetona durante a enolização, a modelagem univariada baseada no rastreamento da perda do pico da carbonila da cetona foi empregada. Por meio da modelagem PLS dos dados ReactIR e medições off-line de HPLC, o estereoisômero menor em uma mistura de estereoisômeros de sulfonato de vinil tetrassubstituído pode ser quantificado. Este método formou a base para a análise de outras reações, a fim de determinar a quantidade deste isômero em função das condições de reação variáveis. 

• St-Jean, F., Piechowicz, K. A., Sirois, L. E., Angelaud, R. e Gosselin, F. (2018). Study of a Competing Hydrodefluorination Reaction During the Directed ortho-Lithiation/Borylation of 2-Fluorobenzaldehyde. Organometallics, 38(1), 119–128. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00730
• Rao, K. S., St-Jean, F. e Kumar, A. (2019). Quantitation of a Ketone Enolization and a Vinyl Sulfonate Stereoisomer Formation Using Inline IR Spectroscopy and Modeling. Organic Process Research & Development, 23(5), 945–951. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00042
• Dunn, A. L., Leitch, D. C., Journet, M., Martin, M., Tabet, E. A., Curtis, N. R., Williams, G., Goss, C., Shaw, T., O’Hare, B., Wade, C., Toczko, M. A. e Liu, P. (2018). Selective Continuous Flow Iodination Guided by Direct Spectroscopic Observation of Equilibrating Aryl Lithium Regioisomers. Organometallics, 38(1), 129–137. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00538
• Sagmeister, P., Williams, J. D., Hone, C. A. e Kappe, C. O. (2019). Laboratory of the future: a modular flow platform with multiple integrated PAT tools for multistep reactions. Reaction Chemistry & Engineering, 4(9), 1571–1578. https://doi.org/10.1039/c9re00087a
• Fath, V., Szmais, S., Lau, P., Kockmann, N. e Röder, T. (2019). Model-Based Scale-Up Predictions: From Micro- to Millireactors Using Inline Fourier Transform Infrared Spectroscopy. Organic Process Research & Development, 23(9), 2020–2030. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00265
• Leonard, D. J., Ward, J. W. e Clayden, J. (2018). Asymmetric α-arylation of amino acids. Nature, 562(7725), 105–109. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0553-9
• Talk, R. A., El-Tunsi, A., Robertson, C. C. e Coldham, I. (2019). Regioselective Lithiation and Electrophilic Quenching of N-Boc-3-phenyltetrahydroisoquinoline. European Journal of Organic Chemistry, 2019(31–32), 5294–5301. https://doi.org/10.1002/ejoc.201900238
• Aeyad, T., Jones, C. G. e Coldham, I. (2018). Preparation of Substituted Tetrahydro-1-benzazepines by Lithiation-Trapping. European Journal of Organic Chemistry, 2018(38), 5289–5296. https://doi.org/10.1002/ejoc.201800868
• Carter, N., Li, X., Reavey, L., Meijer, A. J. H. M. e Coldham, I. (2018). Synthesis and kinetic resolution of substituted tetrahydroquinolines by lithiation then electrophilic quench. Chemical Science, 9(5), 1352–1357. https://doi.org/10.1039/c7sc04435f