Effet des impuretés organiques de faible niveau sur la cinétique de la cristallisation des produits pharmaceutiques et impact sur les propriétés physiques

La cristallisation pour la fabrication actuelle de substances médicamenteuses API est généralement conçue pour atteindre les principaux attributs de qualité critiques, à savoir la pureté et les propriétés physiques. Il est bien connu que les impuretés peuvent modifier la cinétique de cristallisation et affecter la morphologie, la taille et la forme des cristaux[1-3]. De nombreux schémas synthétiques prévoient une cristallisation réactive pour la formation de sels[4] comme dernière étape d'isolation de l'IPA, où une recristallisation est mise en œuvre pour améliorer les propriétés physiques en vue du traitement en aval des produits pharmaceutiques. Nous présentons ici une étude de cas où un acide libre API est isolé pour le contrôle de la pureté, suivi d'une recristallisation finale pour l'amélioration des propriétés physiques. Nous montrons comment les niveaux d'impuretés à l'état de traces ont un impact à la fois sur la formation du sel et sur les étapes de recristallisation. Nous montrons comment ces impuretés peuvent directement influencer le paysage de la forme solide et désactiver la surface de la graine, ce qui conduit à de mauvaises propriétés physiques. Nous montrons également l'efficacité de l'agglomération sphérique[5] pour améliorer les propriétés physiques en vue du développement de produits pharmaceutiques en aval.

Références

1. Mullin, J., Crystallization, (Butterworth-Heinemann, Oxford, 2001).
2. Rauls, M., et al, The influence of impurities on crystallization kinetics-a case study on ammonium sulfate. 2000. 213(1-2) : p. 116-128.
3. Ottens, M., et al, Effets des impuretés sur la cinétique de cristallisation de l'ampicilline. 2004. 43(24) : p. 7932-7938.
4. McDonald, M.A., et al, Reactive crystallization : a review. 2021. 6(3) : p. 364-400.
5. Pitt, K., et al, Particle design via spherical agglomeration : A critical review of controlling parameters, rate processes and modelling. 2018. 326 : p. 327-343.