Cereblon-Modulatoren sind im gesamten Portfolio von BMS zu finden, einschließlich IMiDs® und CELMoDs®. Diese Moleküle binden an Cereblon über einen Glutarimidring, der für die hohe Potenz dieser Verbindungen verantwortlich ist. Um die Anzahl der hochpotenten Schritte zu minimieren, wurde die synthetische Sequenz dieser Verbindungen so gestaltet, dass der Glutarimidring in der letzten chemischen Umwandlung durch eine säurekatalysierte Entschützung und Zyklisierung eingebaut wird.
In dieser Präsentation werden wir Reaktionsstudien an Modellsystemen vorstellen, bei denen prozessanalytische Technologien (PAT) in Verbindung mit kinetischer Analyse und statistischer Versuchsplanung (DoE) eingesetzt werden, um ein mechanistisches Verständnis der gewünschten und unerwünschten Reaktionen zu gewinnen.
Die wichtigsten Ergebnisse dieser Studien zeigen, dass die Entschützung eine Abhängigkeit zweiter Ordnung von der Katalysatorkonzentration aufweist und dass die unerwünschten Reaktionen größtenteils auf die Akkumulation von Isobutylen zurückzuführen sind. Die Kontrolle des Verbleibs von Isobutylen ist entscheidend für die Entwicklung einer robusten Strategie zur Kontrolle von Verunreinigungen. Wir haben diese Erkenntnisse genutzt, um Vorhersagemodelle auf der Grundlage mechanistisch abgeleiteter Gleichungen für verschiedene Portfoliobestände zu erstellen, die eine robuste Strategie zur Kontrolle der Bildung von isobutylenbedingten Verunreinigungen ermöglichen, um sicherzustellen, dass der Wirkstoff den Qualitätsstandards entspricht.
