Kontinuierliche Herstellung von Beta-Lactam-Antibiotika

Die Kristallisation wird in der Regel als letzter Schritt bei der Herstellung einer gewünschten chemischen Spezies betrachtet, insbesondere wenn die Reinheit und Morphologie des Produkts wichtig sind. In der vorliegenden Arbeit wird ein ganzer Prozess verbessert, indem die Kristallisation mit einer Synthesereaktion gekoppelt wird, wodurch die Prozessausbeute und die Selektivität verbessert werden. Die Forschung konzentriert sich auf die enzymatisch katalysierte Synthese von Beta-Lactam-Antibiotika, die zu den weltweit am meisten verbrauchten Pharmazeutika gehören. Neben der kinetischen Steuerung des Systems zur Vermeidung von Hydrolyse besteht eine weitere Möglichkeit zur Verbesserung der Prozessausbeute und der Selektivität darin, die Synthese des Targets mit der Kristallisation zu kombinieren, wodurch die Konzentration der Targetspezies auf einem niedrigen Wert gehalten wird, wodurch die Rate unerwünschter Reaktionen effektiv reduziert und die Produktspezies stabilisiert wird. Die Durchführung dieser Schritte in einem kontinuierlichen Gefäß bietet viele Möglichkeiten, die für die kontinuierliche Herstellung einzigartig sind, wie z.B. eine einfachere Prozesskontrolle, höhere Produktivität und die Eliminierung von Schwankungen von Charge zu Charge.

In der in dieser Präsentation beschriebenen Arbeit wurde ein Prozessmodell für eine Pilotanlage entwickelt, die einen MSMPR-Reaktor-Kristallisator umfasste, indem relevante reaktions- und kristallisationskinetische Modelle auf der Grundlage prozessanalytischer Technologien (FBRM, ReactIR, PVM) gekoppelt wurden. Anschließend wurden Prozesssimulationen verwendet, um die Interaktion zwischen verschiedenen Prozessattributen wie Produktivität und Reaktantenumsetzung unter verschiedenen Bedingungen zu bewerten. Im nächsten Schritt wurde eine Pilotanlage mit Feed-Reservoirs, einem MSMPR-Reaktor-Kristallisator, einem Separator und einer Filtrationseinheit für die kontinuierliche Produktion von Beta-Lactam-Antibiotika-Kristallen mit einer Produktionsrate von 2-10 g/h gebaut. Eine kritische Herausforderung bei diesem System war die Trennung des Biokatalysators auf dem Feststoffträger von den Produktkristallen. Ersterer muss im System verbleiben, während letzterer (Kristallprodukt) entfernt werden muss.