Reaktionsmechanismen und Reaktionspfade

Reaktionsmechanismen und Reaktionspfade beschreiben die aufeinanderfolgenden Schritte auf molekularer Ebene, die in einer chemischen Reaktion stattfinden. In jedem Schritt werden molekulare Bindungen entweder gebildet oder gebrochen. Reaktionsmechanismen werden postuliert und anschliessend entweder belegt oder widerlegt. Die Grundvoraussetzungen zur Definition eines Reaktionsmechanismus bzw. -pfads sind jedoch, dass alle separaten Schritte im Hinblick auf die Gesamtgleichung der Reaktion Sinn ergeben und dass das Geschwindigkeitsgesetz für den langsamsten Schritt der empirisch gemessenen Gesamtgeschwindigkeit entspricht.

Die individuellen Schritte, die den Grossteil des Reaktionsmechanismus ausmachen, werden als unimolekular oder bimolekular bezeichnet. Ein unimolekularer Mechanismus tritt auf, wenn ein Molekül entweder in zwei Spezies dissoziiert oder eine interne Umlagerung stattfindet. Die Geschwindigkeitsgleichung einer unimolekularen Reaktion wird als Gleichung erster Ordnung bezeichnet, da sie nur von der Konzentration eines der Reaktanten abhängt und als d[A]/dt= - k[A] formuliert wird. Dabei ist k die Geschwindigkeitskonstante. Eine bimolekulare Reaktion tritt auf, wenn sich zwei Moleküle verbinden. Die entsprechende Geschwindigkeitsgleichung lautet d[A]/dt = - k[A][B] (zweite Ordnung) oder zweiter Ordnung in Bezug auf eine der molekularen Spezies, d[A]/dt = - k[A]²

Für die Erklärung einer Reaktion existieren mehrere häufig eingesetzte Mechanismen. Beispiel: In nukleophilen Substitutionsreaktionen liefert das Nukleophil dem Substratmolekül ein Elektronenpaar, und die Austrittsgruppe tritt mit einem Elektronenpaar aus. Im S_n2-Mechanismus besteht die bimolekulare Substitution aus einem einzigen Schritt, in dem kein Zwischenprodukt gebildet wird. Das Nukleophil greift an und zur selben Zeit erfolgt der Austritt der Gruppe. Beim unimolekularen Substitutionsmechanismus S_n1 erfolgt eine langsame Ionisierung des Substrats, wodurch im Übergangszustand ein Carboniumion gebildet wird, das umgehend vom Nukleophil angegriffen wird. In dieser Reaktion ist die Bildung des Carboniumions im Übergangszustand der geschwindigkeitsbestimmende Schritt.

Ein weiteres Beispiel eines häufigen Reaktionsmechanismus ist die elektrophile Substitution. Wie bei der S_n2-Reaktion wird beim SE2-Mechanismus, die neue Bindung gebildet, während die vorherige Bindung gebrochen wird. Beim S_n2-Mechanismus greift die eintretende Gruppe in einer Position an, die aufgrund von abstossenden Elektronenwolken eine Position von 180 Grad zur austretenden Gruppe aufweist, sodass die Liganden am Molekül anders angeordnet sind. Im SE2-Mechanismus kann der Eintritt der Gruppe von der gleichen Seite erfolgen, was zur Retention der Konfiguration führt. 

Chemische Reaktionen können komplex sein und Konkurrenzreaktionen sind weitverbreitet, wodurch Reaktionsergebnisse noch komplizierter werden. Bei dieser Komplexität und Diversität müssen Chemiker die wesentlichen Gründe für die Reaktion von Molekülen kennen, damit sie den wahrscheinlichen weiteren Verlauf einer Reaktion vorhersagen können. Durch das Verständnis über die Mechanismen in den wesentlichen Reaktionsschritten lässt sich besser nachvollziehen, wie das Gesamtergebnis beeinflusst werden kann.

So führen manche elementaren Schritte evtl. zu einer Übergangsspezies oder zu Zwischenprodukten, die einen Übergangszustand des Endprodukts oder Nebenprodukts darstellen. Ein Verständnis über die Mechanismen in den aufeinanderfolgenden elementaren Schritten einer Reaktion liefert die nötige Einsicht darüber, wie die Änderung von Reaktionsbedingungen das Ergebnis, die Reinheit und die Geschwindigkeit einer Reaktion beeinflussen können.

Reaktionsmechanismen werden postuliert und dann entweder belegt oder widerlegt. Die erforderlichen experimentellen Daten werden normalerweise bei der Messung der entscheidenden Reaktionsspezies gewonnen. So können Geschwindigkeitsgesetze für die einzelnen Schritte berechnet werden, die den geplanten Reaktionsmechanismus umfassen und diesem entsprechen.

Die analytischen Methoden zur Durchführung dieser kinetischen Messungen werden meistens in online und offline unterteilt. Online-Techniken werden aufgrund des signifikanten Volumens der Daten, die in Abhängigkeit von der Zeit gesammelt werden, häufig verwendet. Anstatt zahlreiche Reaktionen durchzuführen, um Abhängigkeiten zu verstehen, können mit Online-Methoden in nur wenigen Versuchen die notwendigen Informationen gewonnen werden, um die treibenden Kräfte hinter einem Reaktionsmechanismus aufzudecken. Ausserdem können kurzlebige Reaktionsspezies, die im Reaktionsmechanismus häufig eine entscheidende Rolle spielen, durch In-situ-Methoden geschützt werden. Andere Online-Methoden umfassen UV/VIS, Kernspinresonanz (NMR) und Massenspektrometrie (MS). Die Wahl der Technologie hängt von der Art der untersuchten Reaktion und den erforderlichen spezifischen Informationen ab.

Bei bestimmten Reaktionen, z. B. Reaktionen, bei denen Spezies mit niedriger Konzentration nachverfolgt werden müssen oder komplexe Reaktionsmischungen eine physische Trennung der Komponenten erfordern, stellt die Entfernung einer Probe der Reaktionsmischung in regelmässigen Zeitabständen in Kombination mit der Offline-Analyse den besten Ansatz zur Gewinnung kinetischer Informationen dar. Dieser Prozess ist für chemische Reaktionen mit den folgenden Eigenschaften aufwändig und problematisch:

• Schlämme
• Reaktionen bei erhöhtem Druck
• Reaktionen bei niedrigen Temperaturen und/oder Reaktionen mit kurzlebigen Zwischenprodukten
• Stark exotherme Reaktionen

Der EasySampler ermöglicht eine unbeaufsichtigte, automatisierte Probennahme aus chemischen Reaktionen und beseitigt viele der zuvor genannten Schwierigkeiten. Wenn der EasySampler zusammen mit chemischen Reaktoren eingesetzt wird, die das Durchführen von Reaktionen mit gesteuerten Parametern gewährleisten, können genaue kinetische Informationen über diese komplexen Reaktionsmischungen gewonnen werden.

Geräte für die FTIR-Spektroskopie werden häufig in Verbindung mit Offline-Analysetechniken verwendet, um ein vollständiges Verständnis über die Reaktionskinetik und den Reaktionsmechanismus zu erlangen. Ausserdem liefert der EasySampler mit HPLC-Offline-Messungen die Daten, die für die Kalibrierung von Online-Spektroskopiemethoden erforderlich sind. Mit diesen können Daten dann als Konzentration vs. Zeit anstelle von Absorption vs. Zeit angegeben werden.

ReactIR ist eine In-situ- Echtzeit-Technik, die im Sekundentakt mid-IR-Schwingungsspektren einer chemischen Reaktion liefert – unter tatsächlichen Reaktionsbedingungen. Durch die Verfolgung der Änderung einzelner Reaktionsspezies in Abhängigkeit von der Zeit und bestimmten Messgrössen, können detaillierte Informationen über die einzelnen elementarischen Schritte gewonnen werden, die zu einem hypothetischen Reaktionsmechanismus beitragen. Da Reaktionen gemessen werden, ohne dass eine Probe entnommen werden muss, werden Zwischenprodukte, die entscheidende Hinweise auf die Reaktionsmechanismen liefern, erhalten und identifiziert.

• Untersuchen Sie chemische Reaktionen unter realen Reaktionsbedingungen.
• Identifizieren, verfolgen und messen Sie entscheidende Reaktionsspezies einschliesslich gebildeter Nebenprodukte.
• Beobachten Sie Zwischenprodukte, die entscheidende Hinweise auf den Reaktionsmechanismus liefern.
• Bestimmen Sie Reaktionskinetiken elementarer Schritte, um den postulierten Mechanismus zu unterstützen.
• Prüfen Sie die Auswirkung von Variablen auf das Reaktionsergebnis und den vorhergesagten Reaktionsmechanismus.

Sehen Sie sich eine Live eDemo zu einem beliebigen Zeitpunkt an Ihrem Arbeitsplatz oder im Home Office an.

Die manuelle Probennahme aus chemischen Reaktionen für die Offline-Analyse mit HPLC dient der Ermittlung des Reaktionsfortschritts bzw. von Verunreinigungsprofilen und zählt zu den Standardverfahren. Die manuelle Probennahme läuft jedoch nicht immer präzise ab und kann bei Reaktionen mit hohen oder niedrigen Temperaturen, erhöhtem Druck, giftigen Reaktanten, hoher Exothermie oder bei Reaktionen mit Suspensionen eine grosse Herausforderung darstellen oder sogar gefährlich sein. Manuell entnommene Reaktionsmischungen müssen dann gequencht werden, und es kann durch Verzögerungen zu unterschiedlichen Ergebnissen und Ungenauigkeiten in den gewonnen Informationen kommen. Der EasySampler dient dazu, diese Herausforderungen zu beseitigen, indem er eine automatische und robuste Inline-Methode bietet, mit der repräsentative Proben von Reaktionen selbst unter extremen Bedingungen gewonnen werden können.

Der EasySampler bietet automatisierte zeitgesteuerte Proben für die Offline-Analyse, um Folgendes zu messen:

• Produktqualität und -ausbeute
• Ermittlung von Verunreinigungsprofilen
• Bildung von Nebenprodukten
• Reaktionstrends und -fortschritt
• Reaktionskinetik und -mechanismus
• Reaktionsspezies: zugunsten der Kalibrierung von Online-Spektroskopien (ReactIR, ReactRaman)

ReactIR und ReactRaman sind In-situ- Echtzeit-Techniken, die im Sekundentakt mid-IR-Schwingungsspektren einer chemischen Reaktion liefern – unter tatsächlichen Reaktionsbedingungen. Durch die Verfolgung der Änderung einzelner Reaktionsspezies in Abhängigkeit von der Zeit und bestimmten Messgrössen, können detaillierte Informationen über die einzelnen Elementarschritte gewonnen werden, die zu einem hypothetischen Reaktionsmechanismus beitragen. Da Reaktionen gemessen werden, ohne dass eine Probe entnommen werden muss, bleiben Zwischenprodukte, die entscheidende Hinweise auf die Reaktionsmechanismen liefern, erhalten und können identifiziert werden.

• Untersuchen Sie chemische Reaktionen unter realen Reaktionsbedingungen.
• Identifizieren, verfolgen und messen Sie entscheidende Reaktionsspezies einschliesslich gebildeter Nebenprodukte.
• Beobachten Sie Zwischenprodukte, die entscheidende Hinweise auf den Reaktionsmechanismus liefern.
• Bestimmen Sie Reaktionskinetiken elementarer Schritte, um den postulierten Mechanismus zu unterstützen.
• Prüfen Sie die Auswirkung von Variablen auf das Reaktionsergebnis und den vorhergesagten Reaktionsmechanismus.

Nachstehend finden Sie eine Auswahl von branchenspezifischen Veröffentlichungen, in denen Inline-Techniken eingesetzt werden, um ein mechanistisches Verständnis zu erlangen.

• Hammarback, L.A., Robinson, A., Lynam, J., Fairlamb, I., „Mechanistic Insight into Catalytic Redox-Neutral C−H Bond Activation Involving Manganese(I) Carbonyls: Catalyst Activation, Turnover, and Deactivation Pathways Reveal an Intricate Network of Steps“, J. Am. Chem. Soc., 2019, 141 (6), S. 2316–2328
• McMillan, A., Steven, A., Ashworth, I., Mullen, A., Chan, L., Espinosa, M., Pilling, M., Raw S., Jones, M., „Stereoretentive Etherification of an α-aryl-β-amino-alcohol using a Selective Aziridinium Ring-Opening for the Synthesis of AZD7594“, J. Org. Chem, Excellence in Industrial Organic Synthesis 2019, 6/19/2018
• Nicholls, R., McManus, J., Rayner, C., Morales-Serna, J., White, A., Nguyen B., „Guanidine-Catalyzed Reductive Amination of Carbon Dioxide with Silanes: Switching between Pathways and Suppressing Catalyst Deactivation“, ACS Catal. 2018, 8, S. 3678−3687
• Kutsumura, N., Koyama, Y., Suzuki, Y., Tominaga, K., Yamamoto, N., Saitoh, T., Nagumo, Y., Nagase, H., „Favorskii-Type Rearrangement of the 4,5-Epoxymorphinan Skeleton“, Org. Lett. 2018, 20, 1559−1562.
• Hua, A., Mai, D., Martinez, R., Baxter, R., „Radical C−H Fluorination Using Unprotected Amino Acids as Radical Precursors“, Org. Lett., 2017, 19 (11), S. 2949–2952.
• Wen, G., Zhang, W-X., Wu, S., „A Novel Synthesis of 4-Acetoxyl 5(4H)-Oxazolones by Direct α-Oxidation of N-Benzoyl Amino-Acid Using Hypervalent Iodine“, Molecules, 2017, 22, 1102.
• Griffiths, J., Hofman, E., Keister, J., Diver, S., „Kinetics and Mechanism of Isocyanide-Promoted Carbene Insertion into the Aryl Substituent of an N‑Heterocyclic Carbene Ligand in Ruthenium-Based Metathesis Catalysts“, Organometallics 2017, 36, S. 3043−3052.
• Duan, S., Place, D., Perfect, H.H., Ide, N.D., Maloney, M., Sutherland, K., Price Wiglesworth, K.E.; Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O’Sullivan, M., Lynch, D., „Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part I: Control of Regioselectivity in a Grignard-Mediated SNAr Coupling“, Org. Process Res. Dev. 2016, 20, S. 1191−1202.

Duan, S., Place, D., Perfect, H.H., Ide, N.D., Maloney, M., Sutherland, K., Price Wiglesworth, K.E.; Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O’Sullivan, M., Lynch, D., Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part I: Control of Regioselectivity in a Grignard-Mediated SNAr Coupling“, Org. Process Res. Dev. 2016, 20, S. 1191−1202.

Palbociclib wurde durch die FDA für die Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen beschleunigt zugelassen. In dieser Studie beschreiben die Autoren ihr Prozessentwicklungsprogramm, um den Prozess für die kommerzielle Herstellung von Palbociclib weiterzuentwickeln und zu optimieren, und so die Effizienz und Qualität des Freigabeprozesses zu optimieren. Der Nutzungsfaktor eines fortgeschrittenen Zwischenprodukts musste reduziert werden. Hierfür mussten mechanische Untersuchungen durchgeführt werden, um zu verstehen, wieso das zweite Äquivalent des Zwischendprodukts notwendig war.

ReactIR überwachte den Reaktionsprozess und bot einige Einsichten in den Reaktionsmechanismus. Daten bestätigten die unverzügliche Deprotonation des fortgeschrittenen Zwischenprodukts bei der Hinzugabe von LiHMDS. Die anschliessende Hinzugabe von Pyrimidin führte zur Bildung einer geringen Menge des gewünschten Produkts und einer grösseren Menge eines Zwischenprodukts, das langsam zu dem gewünschten Produkt umgewandelt wurde.

Mit dem EasySampler konnten die Wissenschaftler mehrere Reaktionsproben gewinnen und zum Zeitpunkt der Probennahme löschen. Die hochwertigen Proben wurden zur Erklärung der Struktur verwendet, um die Reaktionsmechanismen verstehen zu können. 

Tsang, A., Kapat, A., Schoenebeck, F., „Factors That Control C−C Cleavage versus C−H Bond Hydroxylation in Copper-Catalyzed Oxidations of Ketones with O2“, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 518−526.

In diesem Projekt erkunden die Autoren die Mechanismen, durch die die kupferkatalysierte Oxidation von Ketonen mit O2 zur Spaltung der α-C−C-Bindung führen und/oder eine selektive Hydroxylierung der tertiären α-C−H-Bindungen ohne C−C-Spaltung verursachen kann. Bei dem Projekt wurde die Bedeutung verschiedener Faktoren für die Selektivität der Hydroxylierung der α-C−H-Bindung gegenüber der C−C-Spaltung von Ketonen in der kupferkatalysierten Reaktion untersucht. Ausserdem wurden verschiedene mechanistische Pfade erforscht.

In-situFTIR-Messungen zeigen das Vorhandensein von IR-Banden, die mit der Bildung von einem α-Hydroxy-Keton und einem C-C-gespaltenen Produkt aus dem Keton-Substrat konsistent sind. ReactIR-Daten zeigen, dass die beiden Produkte zeitgleich gebildet werden, was darauf hinweist, dass die Bildung des abgespaltenen C-C-Produkts nicht auf der fortgesetzten Oxidation des α-Hydroxy-Ketons basiert, sondern dass die beiden Produkte aus einem einzelnen Wasserstoffperoxid-Zwischenprodukt stammen.