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Basierend auf Studien von Brian Vanderplas und David Place, Pfizer |
Kinetikprofil und Mechanismus der Bildung von Verunreinigungen verstehen, um einen Endpunkt zuzuweisen und so den Ertrag zu maximieren und unerwünschte Unreinheiten zu reduzieren.
Eine Probennahme bei dieser C-H-Aktivierungsreaktion ist besonders schwierig, da diese luftempfindlich ist. Durch den Eintrag einer Sauertstoffmenge von 5.000 ppm in den Kopfraum des Reaktors wird die Reaktion unterbrochen und die Reaktionszeit nimmt um 50 % zu. Proben, die während der Probennahme mit Luft in Kontakt kommen, bevor die Reaktionsspezies gequencht wurde, verändern sich und die damit verbundenen Daten spiegeln diese Änderung wider. Das Ziel dieses Experiments bestand darin, das Kinetikprofil und den Mechanismus der Bildung von Verunreingungen zu untersuchen und einen sinnvollen Endpunkt der C-H-Aktivierungsreaktion zuzuweisen. Automatisierte In-situ-Probennahme mit EasySampler wurde angewendet, um repräsentative Proben aus der Reaktion zu gewinnen, ohne Luft in den Kopfraum des Reaktors oder die Probe einzutragen, bevor die Reaktion gequencht wurde. Darüber hinaus bot die unbeaufsichtigte Probennahme durch EasySampler den Vorteil einer Probennahme der langen Reaktion über einen Zeitraum von 24 Stunden, um die Zeit und den Mechanismus der Bildung von Verunreinigungen zu bestimmen.
Die C-H-Aktivierungsreaktion wurde mit einem Palladiumkatalysator in der Gegenwart von Kaliumacetat in einem RC1-Reaktionsgefäß durchgeführt. Mithilfe von EasySampler wurden zwölf Proben über einen Zeitraum von 24 Stunden genommen und mittels UPLC analysiert.
Aus einem einzigen Experiment wurde durch eine Probennahme über 24 Stunden das vollständige Reaktionsprofil erreicht. Die primäre Umsetzung und die geringen Verunreinigungsprofile geben Einblick in die Zusammenhänge der in der Mischung beobachteten Verunreinigungen und heben besonders die Notwendigkeit einer engen Reaktionszykluszeit hervor.Am Reaktionsprofil lässt sich erkennen, dass sich die unerwünschte Des-CN-Verunreinigung plötzlich bildet, wenn das Produkt nach ca. 7 bis 8 Stunden eine maximale Konversion erreicht. Diese Verunreinigung kann in den nachfolgenden Aufarbeitungs- und Reaktionsschritten nicht einfach entfernt werden und sollte daher vermieden werden.
Anhand der Informationen in den Reaktionsprofilen, die mithilfe der automatisierten repräsentativen Probennahmefunktionen von EasySampler gewonnen wurden, konnten die Forscher schnell prozessintegrierte Kontrollen zur Relativierung der Reaktionszeit bei Primärkonversions- und Verunreinigungsniveaus implementieren, um die Reaktion schnell auf 20 °C abzukühlen, die Bildung von Des-CN-Verunreinigungen zu vermeiden und die Produktqualität zu maximieren.
Anwendung von EasySampler bei anderen Reaktionen mit erschwerter Probennahme:
- Feuchtigkeitsempfindliche Reaktionen
- Reaktionen bei erhöhtem Druck
- Reaktionen unterhalb der Umgebungstemperatur
- Heterogene Reaktionen
- Mehrphasige Reaktionen
- Toxische Reaktionen